Réunion au sommet dans le château de la princesse Peach au Royaume des Champignons. La situation est grave : une maladie étrange, la rouliboulite, contamine tout le monde. Une maladie affreuse, qui transforme les gens en ballons énormes. Pour trouver une solution à ce fléau, Peach a invité tout le monde évidemment. Tout le monde ? Non. Bowser n’est pas de la partie… Et cela le met dans une rage folle. Celui-ci débarque au château et tente de kidnapper la princesse. Heureusement, Peach peut toujours compter sur son ami Mario, qui chasse Bowser vite fait bien fait. Mal en point, Bowser se réfugie dans la forêt. C’est alors qu’il rencontre un curieux personnage offrant des champignons aux pouvoirs exceptionnels. Ce personnage n’est autre que Gracowitz, le savant fou à l’origine de la rouliboulite pour s’emparer du Royaume. Il offre un de ses champignons à Bowser. Après l’avoir ingurgité, Bowser se met à aspirer tout sur son passage ! Y compris Mario et sa bande qui se retrouvent tous prisonniers à l’intérieur de son corps. Et c’est ici que commence l’aventure…

Les deux frères auront fort à faire avec les nombreux ennemis peuplant le corps de leur hôte. Heureusement, ils pourront compter sur l’accueil chaleureux d’étranges personnages, les hémoglobing, de petits êtres loufoques, tout à fait dans l’esprit de l’univers Mario. Bowser, quant à lui, sera très occupé dehors : il devra chasser le méchant Gracowitz, à l’origine de tout le désordre. Il rencontrera également des personnages désopilants, comme Charlie Bloc, un original à l’accent british qui adore les animaux de compagnie (allez-le voir, il vous donnera une carte de réduction pour tout achat dans sa boutique).